Por Catharine Paddock
Las investigaciones han revelado una explicación biológica de por qué algunas personas con depresión no responden a una clase de antidepresivos que los médicos suelen recetar. Tiene que ver con diferencias fundamentales en las células nerviosas que producen y usan la serotonina.
La serotonina es el mensajero químico que tiene un mayor impacto en los sentimientos de felicidad y bienestar.
Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que la interrupción en los circuitos cerebrales de serotonina es un factor clave en el trastorno depresivo mayor. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son una clase importante de medicamento que busca remediar esta interrupción al aumentar los niveles de serotonina en las uniones nerviosas.
Sin embargo, por razones que no están claras, los SSRI no funcionan para aproximadamente el 30 por ciento de las personas con depresión mayor. Ahora, los investigadores del Instituto Salk para Estudios Biológicos en La Jolla, CA, y la Clínica Mayo en Rochester, MN, pueden haber resuelto el misterio.
Un artículo de Psiquiatría Molecular describe cómo, al estudiar las células de cientos de personas con depresión mayor, el equipo descubrió diferencias que podrían explicar la resistencia a los ISRS.
“Estos resultados”, dice el autor principal del estudio, Fred H. Gage, quien es presidente del Instituto Salk y también profesor en su Laboratorio de Genética, “contribuyen a una nueva forma de examinar, comprender y abordar la depresión”.
Él y sus colegas creen que sus hallazgos también ofrecen información sobre otras enfermedades psiquiátricas que implican la interrupción del sistema de serotonina del cerebro, como la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
Depresión y respuesta de las células nerviosas a los ISRS
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la depresión es una de las principales causas de discapacidad que afecta a todas las edades y contribuye de manera importante a la “carga mundial de la enfermedad”. La agencia de las Naciones Unidas estima que hay alrededor de 300 millones de personas en todo el mundo que viven con esta condición psiquiátrica generalizada.
En los Estados Unidos, los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) sugieren que en 2017, alrededor de 17.3 millones de adultos, o el 7.1 por ciento de todos los adultos, informaron haber tenido “al menos un episodio depresivo mayor” en los últimos 12 meses.
Para el estudio reciente, los científicos tomaron células de la piel de más de 800 personas con depresión mayor y las convirtieron en células madre.
Luego convencieron a las células madre para que se convirtieran en “neuronas serotoninérgicas”, que son las células nerviosas que forman el circuito cerebral para producir y usar la serotonina.
El equipo comparó las neuronas serotoninérgicas de “SSRI no respondedores” con las de “SSRI respondedores”. Los que no respondieron fueron aquellos individuos con depresión cuyos síntomas no mostraron mejoría, mientras que los que respondieron fueron aquellos cuyos síntomas mostraron la mejoría más dramática al tratamiento con ISRS.
En trabajos anteriores, los investigadores habían demostrado que las células de los que no responden al SSRI tenían más receptores de serotonina, lo que provocaba una reacción exagerada al mensajero químico.
Diferencias estructurales en las células nerviosas
El nuevo estudio exploró una faceta diferente de la no respuesta de SSRI a nivel celular. No encontró diferencias entre las células respondedoras y no respondedoras de SSRI en términos de la bioquímica de la serotonina. Sin embargo, reveló algunas diferencias estructurales fundamentales en las células.
Estas diferencias se dieron en la forma y el crecimiento de las neuritas, o proyecciones, que transmiten señales hacia y desde las células nerviosas.
El desarrollo del sistema nervioso se basa en el control estricto del crecimiento de las neuritas. La interrupción de este proceso, según un estudio de 2018, puede conducir a “trastornos del desarrollo y neurológicos”.
El equipo encontró que las células nerviosas de los que no responden al SSRI tenían neuritas mucho más largas que las de los que respondieron al SSRI. El análisis genético también descubrió una expresión mucho más débil de los genes PCDHA6 y PCDHA8 en las células no respondedoras.
Estos dos genes pertenecen a la familia de las protocadherinas y desempeñan un papel clave en el crecimiento y la formación de las células nerviosas y los circuitos cerebrales.
Cuando silenciaron PCDHA6 y PCDHA8 en neuronas serotoninérgicas sanas, los investigadores descubrieron que también crecían neuritas inusualmente largas, al igual que las células nerviosas de los que no responden al SSRI.
Tener neuritas de la longitud incorrecta puede interrumpir la comunicación en los circuitos cerebrales de serotonina, algunas regiones tienen demasiado tráfico y otras no lo suficiente. Esto podría explicar, dice el equipo, por qué los ISRS a veces no tratan la depresión mayor.
“Este documento”, concluye el profesor Gage, “junto con otro que publicamos recientemente, no solo brinda información sobre este tratamiento común, sino que también sugiere que otros medicamentos, como los antagonistas serotoninérgicos, podrían ser opciones adicionales para algunos pacientes”.
El equipo ahora tiene la intención de echar un vistazo más de cerca al papel de los dos genes protocadherin en SSRI no respondedores.
“Con cada nuevo estudio, nos acercamos a una comprensión más completa de los complejos circuitos neuronales que subyacen a las enfermedades neuropsiquiátricas, incluida la depresión mayor”. -Prof. Fred H. Gage
