Por Maria Cohut

Los investigadores han descubierto que una combinación particular de medicamentos puede tener un efecto más significativo contra el melanoma, un tipo de cáncer que generalmente ocurre en la piel, que otros medicamentos.

Según estudios recientes, una de las mejores formas de bloquear el melanoma es mediante la administración de inhibidores de la proteína quinasa, que previenen la acción de ciertas enzimas especializadas.

El principal inconveniente de tratar a las personas con este tipo de cáncer con inhibidores de la proteína quinasa es que a menudo adquieren resistencia a los medicamentos, lo que los hace ineficaces.

Sin embargo, los investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge, creen que pueden haber encontrado una manera de aumentar el efecto de los inhibidores de la proteína quinasa y prevenir la resistencia a ellos.

Los especialistas sugieren que la combinación de los inhibidores de la proteína quinasa con los medicamentos de la ribonucleasa podría mejorar el tratamiento del melanoma.

Las ribonucleasas pueden “desentrañar” el ARN, una molécula que ayuda a codificar y decodificar genes, así como a regular la expresión de genes. También ponen un “escudo” contra el ARN viral, que es el material genético de ciertos virus agresivos.

“Descubrimos que este fármaco de ribonucleasa podía combinarse favorablemente con otros agentes quimioterapéuticos para el cáncer, y no solo eso, el emparejamiento tenía un sentido lógico en términos de la bioquímica subyacente”, explica el profesor Ronald Raines, autor principal del nuevo estudio.

Los investigadores informan sobre sus hallazgos en la edición actual de la revista Molecular Cancer Therapeutics.

Subiendo con un nuevo medicamento

El profesor Raines y los investigadores que trabajan en su laboratorio han estado estudiando las ribonucleasas durante aproximadamente 20 años, con el objetivo de producir un nuevo medicamento contra el cáncer.

Al mismo tiempo, el equipo de investigación también ha estado estudiando el “inhibidor de la ribonucleasa”, que es la proteína que bloquea las ribonucleasas. Estas proteínas afectan negativamente a las células si su actividad no está limitada.

El Prof. Raines explica que el inhibidor de la ribonucleasa unido a la ribonucleasa tuvo una vida media (medida de cuánto tiempo una sustancia puede mantener su actividad) de al menos 3 meses.

“Eso significa que si la ribonucleasa invade las células, existe un sistema de defensa increíble”, agrega.

Para crear un fármaco anticanceroso de la ribonucleasa que podrían probar en ensayos, los investigadores modificaron la ribonucleasa para que sus inhibidores se unieran menos fuertemente a ella, dando a las moléculas unidas una vida media de unos pocos segundos.

El equipo explica que en un ensayo clínico de fase I, el medicamento ribonucleasa ha estabilizado el cáncer con éxito en aproximadamente el 20 por ciento de los participantes.

‘Intersección fortuita de 2 estrategias’

En el estudio actual, los investigadores decidieron desarrollar el inhibidor de la ribonucleasa en células humanas en lugar de en Escherichia coli (E. coli), que había sido su enfoque hasta ese momento.

Los investigadores encontraron que esta versión podía establecer enlaces que eran 100 veces más fuertes que los inhibidores producidos en E. coli, aunque las proteínas eran estructuralmente idénticas.

Cuando investigaron por qué los inhibidores de la ribonucleasa producidos en las células humanas establecieron enlaces tan estrechos, los investigadores descubrieron que tenían grupos fosfato adicionales, que se unían mediante un proceso conocido como “fosforilación” y que parecía darles más fuerza.

Además, la fosforilación se produjo gracias a la acción de las proteínas quinasas, que forman parte de una vía de señalización denominada “ERK”, que también es hiperactiva en muchas células cancerosas.

Dos inhibidores de la proteína quinasa utilizados en el tratamiento del melanoma, trametinib y dabrafenib, pueden bloquear esta vía. Estas observaciones permitieron a los investigadores encontrar el vínculo entre las ribonucleasas y las proteínas quinasas, lo que sugiere una nueva línea doble de ataque contra el cáncer.

“Esta fue una intersección fortuita de dos estrategias diferentes porque razonamos que si pudiéramos usar estos medicamentos para disuadir la fosforilación del inhibidor de la ribonucleasa, podríamos hacer que las ribonucleasas sean más potentes para matar las células cancerosas”. -Prof. Ronald Raines

Un nuevo y prometedor enfoque

Al probar esta hipótesis en células de melanoma humano, los investigadores encontraron que estaban en el camino correcto. Una combinación de inhibidores de la quinasa y ribonucleasa fue más efectiva contra las células cancerosas, y los investigadores las administraron a concentraciones más bajas.

El inhibidor de la quinasa detuvo la fosforilación de la ribonucleasa, facilitando su actividad contra el ARN y haciéndolo menos potencialmente dañino para la salud celular.

Finalmente, los investigadores intentan probar este enfoque en personas con cáncer, esperando que la nueva combinación de medicamentos evite que los tumores de cáncer se vuelvan resistentes al tratamiento. El primer paso, sin embargo, será probar la combinación en un modelo de mouse.

El equipo también ha diseñado genéticamente un grupo de ratones que no producen ribonucleasas. Su objetivo es utilizar los ratones para obtener una mejor comprensión de cómo funcionan naturalmente las ribonucleasas.

“Esperamos que podamos explorar las relaciones con algunas de las muchas compañías farmacéuticas que desarrollan inhibidores de la vía ERK, para formar un equipo y usar nuestro medicamento ribonucleasa en concierto con inhibidores de la quinasa”, dice el Prof. Raines.